Трастузумаб инструкция по применению

Информация

Фармакологическое действие пертузумаба

Действующее вещество пертузумаба представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, которое связывается с внеклеточным доменом рецептора HER-2 и блокирует его соединение с другими рецепторами. Разберем как это работает.

Существует семейство рецепторов эпидермального фактора роста, которые запускают каскад реакций, обеспечивающих рост и размножение клеток. Если количество этих рецепторов значительно выше нормы, как это бывает в раковых клетках, они начинают бесконтрольно делиться и размножаться. В состав данного семейства входят 4 рецептора:

  1. HER-1.
  2. HER-2.
  3. HER-3.
  4. HER-4.

Все они, кроме HER-2, начинают работать после связывания с лигандами. Активность рецепторов проявляется только тогда, когда они связаны с другими рецепторами своего семейства. Такое состояние называется димеризация. Это могут быть гомодимеры, когда связывается два одинаковых рецептора, например HER-2/HER-2, или гетеродимеры, когда связываются неодинаковые рецепторы, например HER-2/HER-3.

Внеклеточная часть HER-2 имеет 4 части (субдомена), каждая из которых имеет свои функции. Трастузумаб блокирует действие четвертой части, а пертузумаб — второй, которая отвечает а димеризацию с другими рецепторами. Считается, что именно образование димера HER-2/HER-3 приводит к резистентности к трастузумабу.

Препарат оказывает противоопухолевое действие, блокируя гетеродимеризацию рецептора HER-2, тем самым подавляя инициацию процессов, необходимых для роста и размножения раковых клеток. Это в конечном итоге приводит к апоптозу.

Следует учитывать, что из-за высокой молекулярной массы основного действующего вещества, пертузумаб не может проникать через гематоэнцефалический барьер и поэтому неэффективен в отношении метастазов головного мозга.

Описание лекарственной формы

Пертузумаб выпускается в виде концентрата, который подлежит растворению перед инфузионным введением.

Концентрат имеет вид прозрачной, опалесцирующей бесцветной жидкости. Допускается слегка коричневатый цвет. В 1 мл концентрата содержится 30 мг действующего вещества, в одном флаконе — 420 мг.

Препарат расфасован в бесцветные прозрачные стеклянные флаконы объемом 14 мл. Каждый флакон упакован в картонную коробку.

В качестве вспомогательных веществ применяются L-гистидин, уксусная кислота, сахароза, полисорбат и деионизированная вода.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 1 фл.
трастузумаб 440 мг
вспомогательные вещества: L-гистидина гидрохлорид; L-гистидин; α,α-трегалоза (дигидрат); полисорбат 20  

во флаконах бесцветного стекла, в комплекте с растворителем (бактериостатическая вода, содержащая 1,1% бензилового спирта в качестве антимикробного консерванта, — 20 мл) во флаконе; в пачке картонной 1 флакон с препаратом и 1 флакон с растворителем.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1 фл.
трастузумаб 150 мг
вспомогательные вещества: L-гистидина гидрохлорид; L-гистидин; α,α- трегалоза (дигидрат); полисорбат 20  

во флаконах бесцветного стекла; в пачке картонной 1 флакон.

Лиофилизат от белого до светло-желтого цвета.

Восстановленный раствор — прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость, от бесцветного до светло-желтого цвета.

Фармакологическая группа

Рубрика МКБ-10 Синонимы заболеваний по МКБ-10
C50 Злокачественные новообразования молочной железы Гормонозависимая форма рецидивирующего рака молочной железы у женщин в менопаузе
Гормонозависимый рак молочной железы
Диссеминированная карцинома молочной железы
Диссеминированный рак молочной железы
Диссеминированный рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2
Злокачественная опухоль молочной железы
Злокачественное новообразование молочной железы
Карцинома молочной железы
Контралатеральный рак молочной железы
Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы
Местно-распространенный рак молочной железы
Местно-рецидивирующий рак молочной железы
Метастазирующая карцинома молочной железы
Метастазы опухолей молочной железы
Метастатическая карцинома молочной железы
Неоперабельная карцинома молочной железы
Неоперабельный рак молочной железы
Опухоли молочных желез
Рак груди у женщин с метастазами
Рак груди у мужчин с метастазами
Рак грудной железы
Рак грудных желез у мужчин
Рак молочной железы
Рак молочной железы с отдаленными метастазами
Рак молочной железы в постменопаузе
Рак молочной железы гормональнозависимый
Рак молочной железы с локальными метастазами
Рак молочной железы с метастазами
Рак молочной железы с регионарными метастазами
Рак молочных желез с метастазами
Рак соска и ареолы молочной железы
Распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы
Распространенный рак молочной железы
Рецидивирующий рак молочной железы
Рецидивы опухолей молочной железы
РМЖ
Эстрогензависимый рак молочной железы
Эстрогенозависимый рак молочной железы

Фармакокинетика

Проводилось изучение фармакокинетики пертузумаба только после его внутривенного введения. При этом использовались различные дозировки у больных с разными видами новообразования. Результаты показали, что фармакокинетических различий между начальными и последними стадиями рака груди нет.

Всасывание

Препарат вводится внутривенно. Изучение иных способов применения не проводилось.

Распределение

Пертузумаб распределяется в плазме и внеклеточной жидкости.

Метаболизм

Трастузумаб инструкция по применению

Отдельного изучения особенностей метаболизма пертузумаба не проводилось. Предполагается, что как и все моноклональные антитела, он подвергается катаболическим процессам — окислению или распаду до более простых веществ.

Выведение

Период полувыведения 17,2-18,0 суток. Клиренс 0.235 л/сут.

Особые случаи

Не обнаружено изменения фармакокинетики пертузумаба в зависимости от половой принадлежности и этноса.

Наблюдались незначительные изменения клиренса пертузумаба, в зависимости от истинной массы тела (вес тела без учета жировой ткани) и уровня сывороточного альбумина. Но коррекции дозировки при изменении данных показателей не требовалось.

Фармакокинетические особенности пертузумаба у пожилых не исследовались. Но данные популяционных наблюдений свидетельствуют о том, что существенных различий нет.

Отдельных исследований, которые бы изучали особенности фармакокинетики пертузумаба у пациентов с почечной недостаточностью, не проводилось. Есть популяционные данные о том, что почечная недостаточность, в том числе тяжелой степени, не влияет на фармакокинетику препарата. Тем не менее, пока их нельзя назвать убедительными. Исследования при печеночной недостаточности не проводились.

При введении препарата больным с метастатическим раком молочной железы (РМЖ) и ранними стадиями РМЖ в виде коротких в/в инфузий в дозе 10, 50, 100, 250 и 500 мг 1 раз в неделю фармакокинетика носит дозозависимый характер. Клиренс трастузумаба на фоне равновесного состояния после введения нагрузочной дозы (4 мг/кг) и еженедельной поддерживающей терапии в дозе 2 мг/кг у больных с метастатическим РМЖ составил 0,225 л/сут, объем распределения — 2,95 л, T1/2 терминальной фазы — 28,5 дней (95% доверительный интервал, диапазон 25,5–32,8 дня).

С возрастанием дозы средний Т1/2 увеличивается, а клиренс препарата уменьшается.

При назначении Герцептина® в адъювантном режиме у больных с ранними стадиями РМЖ по трехнедельной схеме (нагрузочная доза 8 мг/кг, с последующим введением 6 мг/кг каждые 3 нед) Cmin трастузумаба в равновесном состоянии составляет 63 мг/л к 13-му циклу терапии и сравнима с таковой у больных с метастатическим РМЖ.

Назначение комбинированной химиотерапии (антрациклин/циклофосфамид, паклитаксел или доцетаксел) не влияет на фармакокинетику трастузумаба.

Назначение анастрозола не влияет на фармакокинетику трастузумаба.

Фармакокинетические исследования у пожилых пациентов и пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не проводились.

Возраст не влияет на распределение трастузумаба.

Показания к применению

Пертузумаб применяют для лечения HER-2 позитивного РМЖ. Предварительно требуется проведение валидированных методов исследования на уровень экспрессии данного рецептора. К таким методам относят иммуногистохимический анализ (ИГХ) и гибридизацию in situ, в частности флуоресцентную гибридизацию (FISH). Критерием назначения таргетной терапии является 3 балла по ИГХ или амплификация гена по данным FISH.

Комбинация трастузумаба, пертузумаба и доцетаксела назначается в следующих случаях:

  • Лечение РМЖ с отдаленными метастазами.
  • Местно рецидивирующие опухоли РМЖ.
  • Неоперабельный рак груди.

Условием назначение данной схемы является отсутствие в анамнезе ранее проводимого таргетного лечения и химиотерапии.Комбинация пертузумаба, трастузумаба и цитостатиков (не таксанов) назначается при лечении РМЖ без отдаленных метастазов в следующих случаях:

  • Предоперационная терапия раннего местно распространенного HER2  РМЖ.
  • Послеоперационное лечение раннего HER2  РМЖ, когда опухоль превышает в размерах 2 см или уже дала регионарные метастазы.
  • Непереносимость схемы лечения.
  • Необходимость отмены трастузумаба.
  • ФВЛЖ ниже 50% (фракция выброса левого желудочка).
  • Наличие в анамнезе застойной сердечной недостаточности.
  • Артериальная гипертензия, которая не поддается контролю рекомендованными схемами лечения.
  • Восстановление после инфаркта миокарда.
  • Аритмии, требующие медикаментозной коррекции во время прима пертузумаба.
  • Печеночная недостаточность.
  • Беременность и кормление грудью.
  • Возраст до совершеннолетия.

Лечение антрациклинами в кумулятивной дозировке превышающей 360 мг/м2.

а) в виде монотерапии, после одной или более схем химиотерапии;

б) в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, в случае отсутствия предшествующей химиотерапии (1-я линия терапии);

в) в комбинации с ингибиторами ароматазы при положительных гормональных рецепторах (эстрогеновых и/или прогестероновых).

ранние стадии РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 в виде адъювантной терапии: после проведения хирургического вмешательства, завершения неоадъювантной и/или адъювантной химиотерапии, и/или лучевой терапии.

повышенная чувствительность к трастузумабу или любому другому компоненту препарата, в т.ч. к бензиловому спирту.

артериальная гипертензия;

сердечная недостаточность;

сопутствующие заболеваниях легких или метастазы в легкие;

предшествующая терапия кардиотоксичными ЛС, в т.ч. антрациклинами/циклофосфамидом;

лечение на ранних стадиях РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 у пациентов с документально подтвержденной застойной сердечной недостаточностью в анамнезе; с аритмиями, резистентными к терапии; со стенокардией, требующей медикаментозной терапии; с клинически значимыми пороками сердца; с трансмуральным инфарктом миокарда по данным ЭКГ; с резистентной к терапии артериальной гипертензией.

детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).

Фармакодинамика

Трастузумаб представляет собой рекомбинантные ДНК-производные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным доменом рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2). Эти антитела представляют собой IgG1, состоящие из человеческих регионов (константные участки тяжелых цепей) и определяющих комплементарность мышиных участков антитела р185 HER2 к HER2.

HER2 (также neu или c-erB2) является протоонкогеном из семейства рецепторов эпидермального фактора роста — рецепторных тирозинкиназ. HER2 кодирует трансмембранный рецептороподобный белок с молекулярной массой 185 кДа, который структурно подобен другим членам семейства рецепторов эпидермального ростового фактора.

Амплификация/гиперэкспрессия HER2 независимо связана с меньшей безрецидивной выживаемостью по сравнению с опухолями без амплификации/гиперэкспрессии HER2.

Трастузумаб блокирует пролиферацию опухолевых клеток человека c гиперэкспрессией HER2. In vitro антитело-зависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.

Монотерапия Герцептином®, проводимая в качестве терапии 2-й и 3-й линии у женщин с HER2 положительным метастатическим РМЖ, дает суммарную частоту ответа, равную 15%, и медиану выживания 13 мес.

Применение Герцептина® в комбинации с паклитакселом в качестве терапии 1-й линии у женщин с метастатическим РМЖ и гиперэкспрессией HER2 увеличивает медиану времени до прогрессирования заболевания (на 3,9 мес —с 3,0 до 6,9 мес), частоту ответа и однолетнюю выживаемость по сравнению с применением только паклитаксела.

Применение Герцептина® в комбинации с доцетакселом в качестве 1-й линии терапии у больных с HER2 положительным метастатическим РМЖ значительно увеличивает частоту ответа (61% по сравнению с 34%), увеличивает медиану времени до прогрессирования заболевания на 5,6 мес и медиану выживания (с 22,7 до 31,2 мес) по сравнению с монотерапией доцетакселом.

Применение Герцептина® в комбинации с анастрозолом в качестве терапии первой линии у пациентов с метастатическим раком молочной железы с HER2-гиперэкспрессией и положительными эстрогеновыми и/или прогестероновыми рецепторами увеличивает срок выживаемости без прогрессирования заболевания с 2,4 мес (монотерапия анастрозолом) до 4,8 мес (комбинация анастрозола с Герцептином®).

При комбинации анастрозола и Герцептина® увеличивается общая частота эффекта (с 6,7 до 16,5%), частота клинического улучшения (с 27,9 до 42,7%), срок до прогрессирования заболевания. Также увеличивалась медиана общего срока выживаемости на 4,6 мес. Увеличение было статистически недостоверно, но клинически значимо, т.к. более 50% пациентов, первоначально получавших один анастрозол, после прогрессирования заболевания были переведены на лечение Герцептином®.

Назначение Герцептина® после операции и адъювантной химиотерапии больным с ранними стадиями РМЖ и гиперэкспрессией HER2 значительно увеличивает выживаемость без признаков заболевания (p{amp}lt;0,0001, отношение риска 0,54), безрецидивную выживаемость (p{amp}lt;0,0001, отношение риска 0,51) и выживаемость без отдаленных метастазов (p{amp}lt;0,0001, отношение риска 0,5).

Антитела к трастузумабу были обнаружены у одной из 903 пациенток, при этом явления аллергии на Герцептин® у нее отсутствовали.

Режим дозирования

Пертузумаб должен применяться как в условиях стационара, так и амбулаторно. Вводится он исключительно внутривенно капельно. Струйное или болюсное введение категорически запрещено.

Для приготовления готового препарата используется изотонический раствор NaCl. Применение для растворения декстрозы не рекомендуется, поскольку это приводит к химической и физической нестабильности.

Препарат разводят в асептических условиях. Учитывая то, что в его составе отсутствуют антимикробные консерванты, необходимо тщательно соблюдать условия стерильности. После разведения отбирают 14 мл приготовленного концентрированного раствора и вводят его в инфузионный пакет с изотоническим раствором NaCl (его объем должен составлять 250 мл). Допускается использование инфузионных пакетов на основе поливинилхлорида, полиэтилена или полиолефина.

Для равномерного перемешивания инфузионный пакет осторожно переворачивают несколько раз. После этого проверяют полученный раствор на предмет образования примесей или изменения цвета. Готовый раствор необходимо использовать немедленно. В крайних случаях допускается его хранение в течение суток в условиях холодильника.

Также пертузумаб нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами. При комплексном применении необходимо последовательное введение лекарственных средств.

Во время первого введения дается нагрузочная доза, которая составляет 840 мг пертузумаба. Продолжительность инфузии должна составлять час. Далее препарат вводится каждые три недели в поддерживающей дозировке. Если последующее введение переносится хорошо, время инфузии можно сокращать. Максимально короткое время — 30 минут. После окончания процедуры пациентка остается под наблюдением в течение 30-60 минут.

Трастузумаб

Таргетные препараты применяются последовательно. Последовательность может быть любая.

При первичном введении трастузумаба дается нагрузочная доза, которая составляет 8 мг/кг. Введение осуществляется в виде внутрикапельной инфузии в течение полутора часов. Поддерживающая доза составляет 6 мг/кг и применяется раз в три недели посредством 30-90-минутной капельницы. Время определяется переносимостью препарата у конкретной пациентки.

Вторым вариантом применения трастузумаба является введение фиксированной дозы, которая составляет 600 мг, независимот от массы тела пациентки. Режим введения такой же — раз в три недели в виде внутрикапельных 30-90 минутных инфузий. Нагрузочной дозы не требуется.

Лечение таксанами (доцетаксел)

Таксаны вводятся после таргетных препаратов. Дозировка при первом введении составляет 75 мг/м2. После этого инфузии проводят с интервалом 3 недели. Если все хорошо, дозировку увеличивают до 100 мг/м2 (если схема лечения не подразумевает применения карбоплатина).

применяется таргетная терапия трастузумабом и пертузумабом совместно с доцетакселом. При этом доцетаксел используется в первых 6 циклах терапии, если нет признаков прогрессирования опухоли или явлений непереносимости. Необходимость его дальнейшего применения определяется врачом. Если доцетаксел отменяют, лечение продолжают только таргетными препаратами.

При комбинированном применении паклитаксела и пертузумаба, дозировка первого препарата должна составлять 80 мг/м2. Вводится он внутривенно инфузионно еженедельно.

Пациенты, которые получили комбинированное лечение на дооперационном этапе, могут продолжать принимать таргетную терапию в течение года после операции. Условием отмены лечения является потеря эффективности, о чем свидетельствует прогрессирование опухоли, или развитие тяжелых осложнений.

Если лечение проводилось в рамках послеоперационной терапии, ее также проводят в течение года (максимум 18 циклов), либо до прекращения эффекта или развития тяжелых осложнений.

Если время между инфузиями составляет менее 6 недель, необходимо как можно скорее ввести препараты в поддерживающих дозировках.

Если прошло более 6 недель, терапию начинают заново с введения нагрузочных доз — 840 мг пертузумаба в виде часовой капельницы и 8 мг/кг трастузумаба в виде полуторачасовой капельницы. Затем лечение продолжают по поддерживающей схеме.

Способ применения и дозы

Снижать дозировку таргетных препаратов не рекомендуется. При развитии токсических осложнений, лечение прекращают и возобновляют после нормализации состояния пациента. Если возникла необходимость в отмене трастузумаба, отменяют и пертузумаб.

Если на фоне химиотерапии развилось угнетение костного мозга, лечение продолжают, но необходимо контролировать развитие осложнений, которые связаны с миелосупрессией и нейтропенией в частности (инфекционные осложнения).

При развитии инфузионных реакций, уменьшают скорость введения препарата или на время прекращают процедуру.

При развитии анафилаксии, лечение немедленно прекращают и поднимают вопрос о его отмене.

Тестирование на опухолевую экспрессию HER2 до начала лечения Герцептином® является обязательным.

Герцептин® вводят только в/в капельно; вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя!

Герцептин® несовместим с 5% раствором глюкозы из-за возможности агрегации белка.

Герцептин® нельзя смешивать вместе с другими лекарственными препаратами.

Раствор Герцептина® совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из ПВХ и ПЭ.

Приготовление раствора

Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях.

1. Приготовление концентрата (Герцептин® 440 мг): содержимое одного флакона разводят в 20 мл поставляемой вместе с препаратом бактериостатической воды для инъекций, содержащей 1,1% бензилового спирта в качестве антимикробного консерванта. В результате получается концентрат раствора, пригодный для многократного использования, содержащий 21 мг трастузумаба в 1 мл и имеющий рН 6,0. Применения других растворителей следует избегать.

а) стерильным шприцем медленно ввести 20 мл бактериостатической воды для инъекций во флакон с 440 мг Герцептина®, направляя струю жидкости прямо на лиофилизат. Для растворения аккуратно покачать флакон вращательными движениями. Не встряхивать!

При растворении препарата нередко образуется небольшое количество пены. Избыточное пенообразование может затруднить набор нужной дозы препарата из флакона. Во избежание этого необходимо дать раствору постоять около 5 мин.

Приготовленный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным, или иметь бледно-желтый цвет.

Флакон с концентратом раствора Герцептина®, приготовленным на бактериостатической воде для инъекций, стабилен в течение 28 дней при температуре 2–8 °C. Через 28 дней неиспользованный остаток раствора следует выбросить. Приготовленный концентрат нельзя замораживать;

б) допускается использование в качестве растворителя Герцептина® 440 мг стерильной воды для инъекций (без консерванта) (приготовление см. выше). В этом случае концентрат желательно использовать сразу после приготовления. При необходимости раствор может храниться не более 24 ч при температуре 2–8 °C. Приготовленный концентрат нельзя замораживать.

2. Герцептин® 150 мг: флакон со 150 мг препарата используется только однократно. Содержимое одного флакона с Герцептином® 150 мг разводят в 7,2 мл стерильной воды для инъекций (способ приготовления см. выше) и затем немедленно используют для приготовления раствора для инфузий.

Приготовленный концентрированный раствор (концентрат) должен быть прозрачным и бесцветным, или иметь бледно-желтый цвет.

Если дальнейшее разведение не производится, указанный концентрат может храниться не более 24 ч при температуре 2–8 °C (не замораживать), при этом ответственность за обеспечение стерильности раствора возлагается на специалиста, готовившего концентрат.

Инструкция по дальнейшему разбавлению препарата

Объем (мл) = масса тела (кг) × доза (4 мг/кг нагрузочная или 2 мг/кг поддерживающая)/ 21 (мг/мл, концентрация приготовленного раствора)

Объем (мл) = масса тела (кг) × доза (8 мг/кг нагрузочная или 6 мг/кг поддерживающая)/ 21 (мг/мл, концентрация приготовленного раствора)

Из флакона с приготовленным концентратом (концентрированным раствором) следует набрать соответствующий объем и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Затем инфузионный пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая пенообразования. Перед введением раствор следует предварительно проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски.

Стандартный режим дозирования

Во время каждого введения трастузумаба необходимо тщательно наблюдать пациента на предмет появления озноба, лихорадки и других инфузионных реакций.

Метастатический РМЖ, еженедельное введение

Монотерапия или комбинированная терапия с паклитакселом или доцетакселом

Нагрузочная доза: 4 мг/кг в виде 90-минутной в/в капельной инфузии. В случае появления лихорадки, озноба или других инфузионных реакций инфузию прерывают. После исчезновения симптомов инфузию возобновляют.

Поддерживающая доза: 2 мг/кг 1 раз в неделю. Если предшествующая доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии, до прогрессирования заболевания.

Комбинированная терапия с ингибиторами ароматазы

Нагрузочная доза: 4 мг/кг массы тела в виде 90-минутной в/в капельной инфузии.

Поддерживающая доза: 2 мг/кг массы тела один раз в неделю. Если предшествующая доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии, до прогрессирования заболевания.

Ранние стадии РМЖ, введение через 3 нед

Нагрузочная доза: 8 мг/кг, через 3 нед ввести препарат в дозе 6 мг/кг, далее — в поддерживающей дозе: 6 мг/кг каждые 3 нед, в виде 90-минутной в/в капельной инфузии.

Если пропуск в плановом введении трастузумаба составил 7 дней или менее, следует как можно быстрее ввести препарат в дозе 6 мг/кг (не ожидая следующего планового введения), и далее вводить его 1 раз в 3 нед в соответствии с установленным графиком. Если перерыв в введении препарата составил более 7 дней, необходимо снова ввести нагрузочную дозу трастузумаба 8 мг/кг и затем продолжить введение в режиме 6 мг/кг каждые 3 нед.

Пациенты с ранними стадиями РМЖ должны получать терапию Герцептином® в течение одного года или до признаков прогрессирования заболевания.

Коррекция дозы

В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, курс терапии Герцептином® может быть продолжен после снижения дозы химиотерапии или временной ее отмены при условии тщательного контроля осложнений, обусловленных нейтропенией.

Снижение дозы больным старческого возраста не требуется.

Побочные действия

Поскольку пертузумаб используется только в комбинации с другими препаратами, сложно установить влияние каждого отдельного препарата на развитие того или иного осложнения. Тем не менее, таковые имели место быть.

  • Диарея.
  • Выпадение волос.
  • Тошнота.
  • Упадок сил.
  • Рвота.
  • Снижение количества лейкоцитов.
  • Тяжелая нейтропения с повышением температуры наблюдалась у 10% пациенток. Были даже зафиксированы летальные случаи.
  • Анемии.
  • Инфузионные реакции.
  • Нарушение аппетита, искажение вкусового восприятия.
  • Бессонница.
  • Головная боль, головокружение.
  • Парестезии и периферические нейропатии.
  • Слезоточивость.
  • Кровотечения (в основном носовые).
  • Кашель.
  • Одышка.
  • Стоматиты.
  • Запоры.
  • Сыпь.
  • Кожный зуд.
  • Поражение ногтей.
  • Вагиниты.
  • Риниты.
  • Отеки.
  • Боли различной локализации, в том числе мышцах и суставах.
  • Реакции гиперчувствительности.
  • Нарушение функции левого желудочка.
  • Паронихии.
  • Инфекции ВДП (верхних дыхательных путей).
  • Озноб.
  • Застойная сердечная недостаточность.
  • Развитие плеврального выпота.
  • Развитие интерстициальной болезни легких.
  • Анафилактический шок.
  • Синдром высвобождения цитокинов.
  • Синдром лизиса опухоли.

Развитие побочных действий возможно примерно у 50% больных. Наиболее частыми побочными действиями являются инфузионные реакции.

Инфузионные реакции: в ходе первой инфузии часто возникают — озноб, лихорадка, тошнота, рвота, боли, тремор, головные боли, кашель, головокружение, одышка, гипертензия, кожная сыпь и слабость, редко — артериальная гипотензия, хрипы в легких, бронхоспазм, тахикардия, снижение насыщения гемоглобина кислородом, респираторный дистресс-синдром.

Организм в целом: часто (у 10% и более пациентов) — слабость, боли и дискомфорт в грудной клетке, боли в молочной железе, лихорадка, озноб, периферические отеки, мукозит, увеличение веса, лимфангиэктатический отек, гриппоподобный синдром; редко (возникают у более 1%, но менее 10% пациентов) — боли в спине, инфекции, катетер-ассоциированные инфекции, боли в области шеи, боли в плечах, недомогание, снижение веса, herpes zoster, грипп; очень редко — сепсис; единичные случаи — кома.

Органы пищеварения: часто — диарея (27%), тошнота, рвота, дисгевзия, запор, стоматит, гастрит, боли в животе, боли в эпигастрии, гепатотоксичность; единичные случаи — панкреатит, печеночная недостаточность, желтуха.

Костно-мышечная система: часто — артралгия, миалгия, боли в конечностях, оссалгия, спазмы и судороги мышц.

Кожа и ее придатки: часто — сыпь, эритема, алопеция, нарушение структуры ногтей, онихорексис или повышенная ломкость ногтевых пластинок; редко — зуд, потливость, сухость кожи, акне, макулопапулезная сыпь; единичные случаи — дерматит, крапивница, фиброзное воспаление подкожной клетчатки, рожистое воспаление.

Сердечно-сосудистая система: редко — вазодилатация, приливы, суправентрикулярная тахикардия, артериальная гипотензия, сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия, сердцебиение; очень редко — уменьшение фракции выброса, выпот в перикарде, брадикардия, цереброваскулярные расстройства; единичные случаи — кардиогенный шок, перикардит, артериальная гипертензия.

Система кроветворения: редко — лейкопения; менее 1% — тромбоцитопения, анемия, очень редко — нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкемия; единичные случаи — гипопротромбинемия.

Нервная система: часто — парестезии, гипестезии, головная боль, анорексия, мышечный гипертонус; редко — тревога, депрессия, головокружение, заторможенность, сонливость, бессонница, периферическая невропатия; очень редко — атаксия, тремор, парез; единичные случаи — менингит, отек мозга, нарушения мышления.

Органы дыхания: часто — кашель, одышка, боли в горле и гортани, носовое кровотечение, выделения из носа, назофарингит; редко — удушье, фарингит, ринит, синусит, нарушение функции легких, снижение насыщения гемоглобина кислородом, плевральный выпот, инфекции верхних дыхательных путей; очень редко — бронхоспазм, респираторный дистресс-синдром, острый отек легких, дыхательная недостаточность; единичные случаи — гипоксия, отек гортани, легочные инфильтраты, пневмония, пневмониты, пневмофиброз.

Мочеполовой тракт: редко — цистит, инфекции мочевыводящих путей, дизурия; единичные случаи — гломерулонефропатия, почечная недостаточность.

Органы зрения: повышенное слезоотделение, конъюнктивит.

Органы слуха: глухота.

Реакции гиперчувствительности: очень редко — аллергические реакции, ангионевротический отек, анафилактический шок.

Инфузионные реакции: обычно эти симптомы выражены слабо или в умеренной степени и при повторных инфузиях Герцептина® возникают редко. Они могут купироваться с помощью анальгетиков или жаропонижающих средств типа меперидина или парацетамола или антигистаминных препаратов, например дифенгидрамина. Иногда инфузионные реакции на введение Герцептина®, которые проявляются одышкой, артериальной гипотензией, появлением хрипов в легких, бронхоспазмом, тахикардией, снижением насыщения гемоглобина кислородом и респираторным дистресс-синдромом, могут быть тяжелыми и приводить к потенциально неблагоприятному исходу.

Кардиотоксичность: в ходе терапии Герцептином® могут развиваться признаки сердечной недостаточности, такие как одышка, ортопноэ, усиление кашля, отек легких, трехчленный ритм (ритм галопа), снижение фракции выброса.

В соответствии с критериями, определяющими дисфункцию миокарда, частота сердечной недостаточности при лечении Герцептином® в комбинации с паклитакселом составила 9–12 %, по сравнению с монотерапией паклитакселом — 1–4 % и монотерапией Герцептином® — 6–9%. Наивысшая частота развития сердечной дисфункции отмечалась у пациентов, получавших Герцептин® с антрациклином/циклофосфамидом (27–28%), что значительно превышало число сообщений о побочных эффектах среди пациентов, получавших только антрациклин/циклофосфамид (7–10%).

У пациентов, получавших Герцептин® в адъювантной терапии в течение 1 года, частота случаев хронической сердечной недостаточности III–IV функционального класса по NYHA (классификация Нью-Йоркской Ассоциации Кардиологов) составила 0,6%.

Так как средний T1/2 составляет 28,5 дня (диапазон 25,5–32,8 дня), трастузумаб может определяться в сыворотке после прекращения терапии в течение 18–24 нед. Назначение антрациклина в этот период может увеличивать риск развития сердечной недостаточности, поэтому, наряду с тщательным мониторингом сердечно-сосудистой системы, необходимо оценивать предполагаемый риск/пользу от терапии.

Гематологическая токсичность: при терапии Герцептином® проявления гематотоксичности наблюдаются редко. Лейкопения, тромбоцитопения и анемия 3-й степени по классификации ВОЗ отмечаются менее, чем у 1% больных. Признаков гематотоксичности 4-й степени не отмечалось.

У больных, получавших Герцептин® в комбинации с паклитакселом, отмечалось увеличение частоты развития гематотоксичности по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию паклитакселом (34 и 21% соответственно). Вероятнее всего, это было обусловлено более продолжительным приемом паклитаксела в группе комбинированной терапии, поскольку у больных этой группы время до прогрессирования заболевания было бóльшим, чем при монотерапии паклитакселом.

Частота гематологической токсичности также возрастала в группе больных, получавших Герцептин® и доцетаксел, по сравнению с монотерапией доцетакселом (32 и 22% нейтропении 3-й и 4-й степеней тяжести соответственно, по общим критериям токсичности Национального института рака (NCI-CTC). Частота фебрильной нейтропении/нейтропенического сепсиса повышалась у пациентов, лечившихся Герцептином® в комбинации с доцетакселом (23 и 17% соответственно).

Частота гематологической токсичности III и IV степени тяжести по критериям токсичности NCI-CTC у пациентов с ранними стадиями РМЖ, получавших Герцептин®, составила 0,4%.

Гепато- и нефротоксичность: при монотерапии Герцептином® гепатотоксичность 3-й или 4-й степени по классификации ВОЗ отмечалась у 12% больных с метастатическим РМЖ. У 60% из них явления гепатотоксичности сопутствовали прогрессированию метастатического поражения печени. У больных, получавших Герцептин® и паклитаксел, гепатотоксичность 3-й и 4-й степени по классификации ВОЗ возникала реже, чем при монотерапии паклитакселом (7 и 15% соответственно). Нефротоксичность 3-й и 4-й степени не развивалась.

Диарея: при монотерапии Герцептином® диарея отмечалась у 27% больных с метастатическим РМЖ. Увеличение частоты диареи, главным образом, легкой и умеренной степени тяжести, отмечалось также у пациентов, получавших комбинацию Герцептина® с паклитакселом, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию паклитакселом.

У пациентов с ранними стадиями РМЖ диарея встречалась с частотой 7%.

Инфекции: частота инфекций, главным образом, легких инфекций верхних дыхательных путей, не имевших большого клинического значения, а также катетер-ассоциированных инфекций была больше при лечении Герцептином® в комбинации с паклитакселом, чем при монотерапии паклитакселом.

У пациентов с метастатическим раком молочной железы с HER2-гиперэкспрессией и положительными эстрогеновыми и/или прогестероновыми рецепторами при применении комбинации Герцептина® с анастрозолом новые нежелательные явления не развивались, а увеличение частоты возникновения уже известных нежелательных явлений не наблюдалось.

Противопоказания к применению

Влияние Герцептина® на плод, а также выделение с грудным молоком, изучено недостаточно.

Препарат категории В.

Исследования по применению Герцептина® у беременных женщин не проводились. Применения Герцептина® во время беременности следует избегать, если только потенциальные преимущества терапии для матери не превышают возможный риск для плода.

Поскольку иммуноглобулины класса G человека (а Герцептин® является молекулой подкласса IgG1) секретируются в грудное молоко, а возможное повреждающее действие на ребенка неизвестно, во время лечения Герцептином® и на протяжении 6 мес после последнего введения препарата следует избегать кормления грудью.

Исследования репродуктивности, проведенные на обезьянах рода Cynomolgus, получавших препарат в дозах, в 25 раз превышавших недельные поддерживающие дозы для человека (2 мг/кг), не выявили тератогенного действия препарата. На ранних (20–50-е дни беременности) и поздних (120–150 дни беременности) сроках развития плода отмечалось проникновение трастузумаба через плаценту.

Бензиловый спирт, входящий в состав бактериостатической воды в качестве консерванта, оказывает токсическое действие на новорожденных и детей до 3 лет.

Коррекция дозы

Запрещено применение пертузумаба у беременных пациенток, поскольку есть риск развития порока почек, маловодия и даже гибели плода (данные получены во время исследований, проводимых на животных). Если необходимо лечение кормящей матери, рекомендуется отказаться от грудного вскармливания.

Также женщины, которые принимают данный препарат, должны использовать надежную контрацепцию на весь период лечения и в течение 6 месяцев после него.

Влияние препарата на фертильность человека не изучалось, но по данным исследований на животных, влияния на репродуктивную систему не наблюдалось.

Особые указания

Препарат применяется только после лабораторного подтверждения гиперэкспрессии HER-2.

В медицинских документах больного необходимо указывать торговое наименование препарата и его серийный номер.

Инфузия должна осуществляться при наличии доступа к набору оказания экстренной помощи и врача, имеющего опыт химиотерапевтического лечения.

Необходима осторожность при применении пертузумаба у пациентов с нарушением ФВЛЖ. До начала терапии им проводят исследование функции ФВЛЖ, а затем ее регулярный мониторинг. При ухудшении состояния, лечение отменяют до стабилизации.

Инфузионные реакции

В эту группу реакций было отнесено повышение температуры тела, озноб, упадок сил, рвота, головная боль. При развитии таких реакций, необходимо уменьшить скорость введения препарата и даже прервать его, если потребуется. Наблюдение за пациенткой устанавливается до устранения симптомов. При хорошей переносимости препаратов, пациентка должна находиться под наблюдением медперсонала на протяжении всей инфузии и в течение часа (в случае первого введения препарата) или получаса (при повторных кусах).

При развитии тяжелых инфузионных реакций рассматривается вопрос об отмене данного вида противоопухолевого лечения.

Наблюдались случаи летального исхода после анафилактической реакции на пертузумаб. В этой связи препарат вводится только при доступности аптечки экстренной помощи. При развитии анафилаксии, помощь необходимо начать оказывать немедленно. Дальнейшее лечение пертузумабом противопоказано.

Фебрильная нейтропения может развиться у пациентов, принимающих таргетную терапию совместно с доцетакселом. Наиболее высокие риски в течение первых 3 курсов. Чаще всего данное осложнение развивалось у больных на фоне диареи и мукозита. В этой связи рекомендуется симптоматическое лечение данных явлений.

Лечение Герцептином® следует проводить только под наблюдением онколога.

Редко при введении Герцептина® возникают тяжелые инфузионные побочные реакции, которые требуют отмены препарата и тщательного наблюдения пациента до устранения этих симптомов. Для купирования с успехом применяют ингаляцию кислорода, бета-адреностимуляторы, ГКС. Риск развития летальных инфузионных реакций выше у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в легкие или сопутствующими заболеваниями, поэтому при лечении таких больных нужно проявлять крайнюю осторожность, тщательно сопоставив преимущества применения препарата с его риском.

Тяжелые побочные реакции с неблагоприятным исходом со стороны легких при назначении Герцептина® наблюдались редко и возникали как во время инфузии, как проявления инфузионных реакций, так и после введения препарата. Риск тяжелых побочных реакций со стороны легких выше у пациентов с метастатическим поражением легких и одышкой в покое.

Сердечная недостаточность (II–IV функциональный класс по NYHA), отмечавшаяся после терапии Герцептином® в качестве монотерапии или в комбинации с паклитакселом после химиотерапии антрациклинами (доксорубицин или эпирубицин), в ряде случаев может привести к летальному исходу.

https://www.youtube.com/watch?v=Tt66m4xJXEg

При лечении больных с уже имеющейся сердечной недостаточностью, артериальной гипертензией или установленной ИБС, а также у больных с ранним РМЖ и фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) 55% и менее следует проявлять особую осторожность. Больные, которым планируется назначение Герцептина®, особенно те из них, которые ранее получали препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид, должны вначале пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр и один или более из следующих методов инструментального обследования — электрокардиографию, эхокардиографию, радиоизотопную вентрикулографию. До начала лечения Герцептином® необходимо тщательно сопоставить возможную пользу и риск от его назначения.

В ходе лечения Герцептином® необходимо исследовать функцию сердца каждые 3 мес.

При бессимптомном нарушении функции сердца целесообразно более часто проводить мониторинг состояния (например каждые 6–8 нед). При наличии стойкого снижения ФВ ЛЖ, даже в отсутствие клинических симптомов, необходимо рассмотреть целесообразность прерывания терапии Герцептином®, при условии, что у конкретной пациентки она не дает явного клинического эффекта.

При появлении симптомов сердечной недостаточности в ходе терапии Герцептином® необходимо назначить стандартную терапию. У больных с клинически значимыми симптомами сердечной недостаточности терапию Герцептином® необходимо прервать, если только польза от его применения для конкретной пациентки существенно не превышает риск.

При снижении ФВ ЛЖ на 10 пунктов от исходного значения и/или до 50% и менее, терапию Герцептином® следует прервать и провести повторное исследование ФВ ЛЖ через 3 нед, если ФВ ЛЖ не улучшилась, терапию следует отменить, если только польза от его применения для конкретной пациентки существенно не превышает риск.

Состояние большинства больных, у которых развивалась сердечная недостаточность, улучшается при проведении стандартной медикаментозной терапии, включающей мочегонные средства, сердечные гликозиды и/или ингибиторы АПФ. Большинство пациенток с кардиальными симптомами, у которых лечение Герцептином® эффективно, продолжают еженедельную терапию Герцептином® без ухудшения состояния сердца.

При назначении Герцептина® больной с гиперчувствительностью к бензиловому спирту препарат нужно разводить водой для инъекций, при этом из каждого многодозового флакона можно отбирать только одну дозу. Оставшийся препарат следует выбрасывать.

Сроки годности и условия хранения

При температуре 2–8 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Пертузумаб должен храниться в условиях холодильника. Срок хранения — 2 года с момента изготовления. Утилизация неиспользованного препарата должна осуществляться согласно региональным нормативным актам. По мере возможности, пертузумаб не должен попадать в окружающую среду. Запрещается его утилизация посредством выливания в канализацию.

Сроки годности и условия хранения

4 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Синонимы нозологических групп

Рубрика МКБ-10 Синонимы заболеваний по МКБ-10
C50 Злокачественные новообразования молочной железы Гормонозависимая форма рецидивирующего рака молочной железы у женщин в менопаузе
Гормонозависимый рак молочной железы
Диссеминированная карцинома молочной железы
Диссеминированный рак молочной железы
Диссеминированный рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2
Злокачественная опухоль молочной железы
Злокачественное новообразование молочной железы
Карцинома молочной железы
Контралатеральный рак молочной железы
Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы
Местно-распространенный рак молочной железы
Местно-рецидивирующий рак молочной железы
Метастазирующая карцинома молочной железы
Метастазы опухолей молочной железы
Метастатическая карцинома молочной железы
Неоперабельная карцинома молочной железы
Неоперабельный рак молочной железы
Опухоли молочных желез
Рак груди у женщин с метастазами
Рак груди у мужчин с метастазами
Рак грудной железы
Рак грудных желез у мужчин
Рак молочной железы
Рак молочной железы с отдаленными метастазами
Рак молочной железы в постменопаузе
Рак молочной железы гормональнозависимый
Рак молочной железы с локальными метастазами
Рак молочной железы с метастазами
Рак молочной железы с регионарными метастазами
Рак молочных желез с метастазами
Рак соска и ареолы молочной железы
Распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы
Распространенный рак молочной железы
Рецидивирующий рак молочной железы
Рецидивы опухолей молочной железы
РМЖ
Эстрогензависимый рак молочной железы
Эстрогенозависимый рак молочной железы
Оцените статью
Информационный портал
Adblock detector