Тафинлар – инструкция по применению, отзывы, цена, аналоги капсул

Информация

Форма выпуска и состав

Тафинлар выпускают в форме капсул: твердые, непрозрачные, внутри капсул находится порошок от почти белого до белого цвета:

  • дозировка 50 мг: размер №2, темно-красного цвета, черными чернилами на крышечке нанесена надпись GS TEW, на корпусе – 50 mg;
  • дозировка 75 мг: размер №1, темно-розового цвета, на крышечке на крышечке нанесена надпись GS LHF, на корпусе – 75 mg.

Упаковка: по 28 шт. или 120 шт. в полиэтиленовых флаконах, в картонной пачке 1 флакон и инструкция по применению Тафинлара.

В 1 капсуле содержится:

  • действующее вещество: дабрафениба мезилат микронизированный – 59,25 мг или 88,88 мг, что соответствует содержанию 50 мг или 75 мг дабрафениба;
  • вспомогательные компоненты: целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный;
  • оболочка капсулы размер №1: Непрозрачный розовый (Opaque Pink), гипромеллоза, титана диоксид, краситель железа оксид красный;
  • оболочка капсулы размер №2: Шведский оранжевый (Swedish Orange), гипромеллоза, титана диоксид, краситель железа оксид красный;
  • чернила S-1-17822 или S-1-17823: шеллак, пропиленгликоль, бутанол, изопропанол, краситель железа оксид черный, аммиак водный.

Русское название

Вемурафениб

Vemurafenibum (

Vemurafenibi)

N-(3-{[5-(4-Хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]карбонил}-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид

Название Значение Индекса Вышковского
®
Зелбораф® 0.0026

Показания к применению

Повышенная чувствительность к вемурафенибу, беременность и период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены), не поддающиеся коррекции нарушения водно-электролитного баланса (в т.ч. дисбаланс магния), синдром удлиненного интервала QT, прием ЛС, способствующих удлинению интервала QT, корригированный интервал QT (QTc) {amp}gt;500 мс до начала терапии, тяжелая степень почечной и печеночной недостаточности.

Применение Тафинлара показано при лечении следующих онкологических заболеваний, обусловленных мутацией гена BRAFV600:

  • нерезектабельная или метастатическая меланома (монотерапия/комбинация с траметинибом);
  • адъювантная терапия после тотальной резекции меланомы III стадии (комбинация с траметинибом);
  • распространенный немелкоклеточный рак легкого (монотерапия/комбинация с траметинибом).

Абсолютные:

  • меланома или немелкоклеточный рак легкого с мутацией гена BRAF дикого типа;
  • период беременности;
  • грудное вскармливание;
  • возраст до 18 лет;
  • гиперчувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью рекомендуется применять капсулы Тафинлар для лечения пациентов с выраженными нарушениями функции почек, средней и тяжелой степенью нарушений функции печени, при сопутствующей терапии лекарственными средствами, являющимися индукторами или ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2C8 или субстратами полипептидных переносчиков органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1В3.

Передозировка

Проводить лечение Тафинларом должен врач с опытом применения противоопухолевых средств.

Вемурафениб

Капсулы принимают внутрь за 1 час до еды или через 2 часа после приема пищи. Между приемом каждой дозы следует соблюдать интервал 12 часов. При случайном пропуске приема очередной дозы пропущенную дозу можно принять, только если до приема следующей дозы остается более 6 часов. При лечении препаратом в комбинации с траметинибом однократную суточную дозу траметиниба следует принимать регулярно одновременно с приемом утренней или вечерней дозы дабрафениба.

Применение Тафинлара необходимо начинать только после соответствующего подтверждения мутации гена BRAF V600 у каждого пациента путем одобренного или валидированного теста.

Рекомендованное дозирование: монотерапия или в сочетании с траметинибом – по 150 мг дабрафениба 2 раза в день (суммарная суточная доза 300 мг). Продолжительность лечения определяется клинической эффективностью Тафинлара.

При возникновении токсической реакции или других побочных явлений, кроме плоскоклеточного рака кожи (ПКРК) или нового очага первичной меланомы, может потребоваться снижение дозы, прерывание терапии или полное прекращение лечения препаратом.

При уменьшении суточной дозы дабрафениба необходимо руководствоваться следующей схемой:

  • начальная доза: 300 мг (по 150 мг 2 раз/сут);
  • первое уменьшение дозы: 200 мг (по 100 мг 2 раз/сут);
  • второе уменьшение дозы: 150 мг (по 75 мг 2 раз/сут);
  • третье уменьшение дозы: 100 мг (по 50 мг 2 раз/сут).

Снижение дозы меньше 100 мг (по 50 мг 2 раз/сут) не рекомендуется.

Необходимость коррекции дозы Тафинлара определяют путем оценивания степени тяжести нежелательных реакций по шкале СТС-АЕ (Стандартные критерии оценки нежелательных реакций), версия 4.

Рекомендуемая схема по коррекции дозы дабрафениба:

  • нежелательные токсические реакции 1 или 2 степени тяжести (переносимые): лечение продолжают, контролируя состояние пациента в соответствии с клиническими показаниями;
  • нежелательные токсические реакции 2 (непереносимые) или 3 степени тяжести: показан перерыв в применении препарата на период пока нежелательные явления не станут соответствовать 0–1 степени. Возобновлять терапию следует с дозы, уменьшенной на 1 уровень;
  • нежелательные токсические реакции 4 степени тяжести: прием Тафинлара прекращают или прерывают на период, пока состояние пациента не восстановится, и будет соответствовать 0–1 степени тяжести токсических реакций. После вынужденного перерыва терапию начинают с дозы, уменьшенной на 1 уровень.

После успешного преодоления нежелательного явления возможно поэтапное увеличение дозы, которое проводят в порядке, обратном уменьшению дозы.

Если при терапии дабрафенибом в комбинации с траметинибом возникли такие побочные реакции, как лихорадка и увеит необходимо принять соответствующие меры:

  • лихорадка (повышение температуры тела выше 38,5 °C): при ее появлении в период монотерапии Тафинларом или лечения в сочетании с траметинибом прием препарата следует прервать, а терапию траметинибом продолжить в прежней дозе. Больному назначают жаропонижающие средства (ибупрофен, ацетаминофен или парацетамол) и проводят обследование на предмет выявления признаков и симптомов инфекции. После нормализации температуры тела прием препарата в той же дозе можно возобновить в сочетании с профилактическим приемом жаропонижающих средств. Снижение дозы Тафинлара на один уровень показано в тех случаях, когда развитие лихорадки повторяется и/или она сопровождается такими тяжелыми симптомами, как обезвоживание, артериальная гипотензия, почечная недостаточность. При неэффективности жаропонижающих средств показано назначение пероральных глюкокортикостероидов;
  • увеит: при его развитии коррекцию дозы Тафинлара не производят, если удается контролировать симптомы воспалительного процесса применением офтальмологических препаратов для местного применения. Прием капсул прерывают при отсутствии клинического ответа на проводимую терапию увеита на период купирования воспалительного процесса. Противоопухолевую терапию возобновляют в уменьшенной на один уровень дозе дабрафениба, изменение дозы траметиниба не требуется.

Если на фоне комбинированной терапии с траметинибом возникли любые другие токсические реакции, учитывая степень тяжести состояния больного необходимо снизить дозу сразу двух препаратов, прервать или полностью прекратить комбинированное лечение.

Для пациентов в возрасте старше 65 лет, при легкой и средней степени нарушения функции почек или нарушении функции печени легкой степени коррекция дозы не требуется.

Тафинлар – инструкция по применению, отзывы, цена, аналоги капсул

Особую осторожность следует проявлять при лечении больных с выраженным нарушением функции почек и/или нарушением функции печени средней и тяжелой степени.

На сегодня данные о передозировке дабрафениба ограничены, максимальная доза, получаемая пациентами в рамках клинических исследований – 600 мг (300 мг 2 раз/сут). Симптомы передозировки не установлены.

Лечение: специфический антидот отсутствует. В случае развития нежелательных явлений назначают симптоматическую и поддерживающую терапию, соответствующую клиническим проявлениям. Требуется немедленная отмена препарата.

Специфического антидота, который можно было бы использовать в случаях передозировки вемурафениба, не существует. При появлении нежелательных реакций необходимо назначить соответствующее симптоматическое лечение. Дозолимитирующая токсичность вемурафениба проявлялась в виде сыпи с зудом и повышенной утомляемости. При подозрении на передозировку необходимо прекратить прием вемурафениба и назначить поддерживающую терапию.

Тафинлар имеет подробную инструкцию по применению, в которой описаны биологическое действие препарата, фармакокинетика и побочные реакции. Основные фармакологические свойства дабрафениба приведены в инструкции, с которой можно ознакомиться, перейдя по ссылке:https://www.medicines.org.uk/emc/PIL.28434.latest.pdf

Взаимодействия с другими действующими веществами

Нежелательные реакции, установленные в ходе клинического исследования с участием 578 лиц с меланомой, принимающих Тафинлар в виде монотерапии в течение более 6 месяцев:

  • новообразования (включая кисты и полипы) доброкачественного, злокачественного и неуточненного характера: очень часто – папиллома; часто – мягкая бородавка (акрохордон), себорейный кератоз, плоскоклеточный рак кожи, базальноклеточная карцинома; нечасто – образование нового очага первичной меланомы;
  • со стороны иммунной системы: нечасто – реакции гиперчувствительности;
  • инфекционные и паразитарные патологии: часто – назофарингит;
  • со стороны обмена веществ и питания: очень часто – понижение аппетита; часто – гипергликемия, гипофосфатемия;
  • со стороны нервной системы: очень часто – головная боль;
  • со стороны органа зрения: нечасто – увеит;
  • со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – кашель;
  • со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, тошнота, рвота; часто – запор; нечасто – панкреатит;
  • со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – кожная сыпь, гиперкератоз, ладонно-подошвенная эритродизестезия, алопеция; часто – сухость кожи, зуд, эритема, поражение кожи, реакции фотосенсибилизации, актинический кератоз; нечасто – панникулит;
  • со стороны скелетно-мышечной системы: очень часто – боль в конечностях, артралгия, миалгия;
  • со стороны мочевыделительной системы: нечасто – нефрит, почечная недостаточность, острая почечная недостаточность;
  • общие расстройства: очень часто – повышенная утомляемость, лихорадка, астения, озноб; часто – гриппоподобный синдром.

Побочные эффекты, установленные в ходе клинического исследования с участием 1076 больных (из них 82 пациента с распространенным немелкоклеточным раком легкого), принимающих Тафинлар в виде комбинированной терапии с траметинибом:

  • инфекции и инвазии: очень часто – назофарингит; часто – инфекция мочевыводящих путей, фолликулит, целлюлит, пустулезная сыпь, паронихия;
  • новообразования (включая кисты и полипы) доброкачественного, злокачественного и неуточненного характера: часто – плоскоклеточный рак кожи (включая болезнь/дерматоз Боуэна, кератоакантому), папиллома (включая папиллому кожи), себорейный кератоз; нечасто – акрохордон, новый очаг первичной меланомы (включая злокачественную меланому, метастатическую злокачественную меланому, поверхностную распространяющуюся меланому III стадии);
  • со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – зуд, сыпь, сухость кожи, эритема; часто – актинический кератоз, акнеформный дерматит, ночная потливость, алопеция, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, гиперкератоз, поражение кожи, панникулит, гипергидроз, реакции фотосенсибилизации, поверхностные трещины на коже;
  • со стороны крови и лимфатической системы: часто – нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения;
  • со стороны иммунной системы: нечасто – реакции гиперчувствительности;
  • со стороны обмена веществ и питания: очень часто – понижение аппетита; часто – гипонатриемия, гипергликемия, гипофосфатемия, обезвоживание;
  • со стороны нервной системы: очень часто – головокружение, головная боль;
  • со стороны органа зрения: часто – нарушение зрения, увеит, нечеткость зрения; нечасто – отслоение сетчатки, хориоретинопатия, периорбитальный отек;
  • со стороны сердца: часто – понижение фракции выброса; нечасто – брадикардия; частота не установлена – миокардит;
  • со стороны сосудов: очень часто – кровоизлияния различной локализации (включая внутричерепное кровоизлияние, кровотечения с летальным исходом), артериальная гипертензия; часто – лимфатический отек, артериальная гипотензия;
  • со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: очень часто – кашель; часто – одышка; нечасто – пневмонит;
  • со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – запор, диарея, боль в верхней и нижней части живота, тошнота, рвота; часто – стоматит, сухость во рту; нечасто – колит, панкреатит; редко – перфорация органов желудочно-кишечного тракта;
  • со стороны скелетно-мышечной системы: очень часто – боли в конечностях, спазмы мышц, скованность мышц, артралгия, миалгия;
  • со стороны мочевыделительной системы: нечасто – нефрит, почечная недостаточность;
  • общие расстройства: очень часто – озноб, лихорадка, повышенная утомляемость, астения, периферический отек, гриппоподобные патологии; часто – отек лица, воспаление слизистых оболочек;
  • лабораторные показатели: очень часто – повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы; часто – повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы.

Тафинлар – инструкция по применению, отзывы, цена, аналоги капсул

При одновременном применении Тафинлара:

  • кетоконазол, гемфиброзил, ритонавир, саквинавир, нефазодон, кларитромицин, телитромицин, итраконазол, атазанавир, вориконазол, позаконазол и другие лекарственные средства, являющиеся сильными ингибиторами ферментов CYP2C8 и CYP3A4: указанные средства способны вызывать увеличение концентрацию дабрафениба;
  • рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя (индукторы изоферментов CYP2C8 или CYP3A4): сочетанное применение приводит к уменьшению уровня дабрафениба в крови;
  • субстраты ОАТР1В1 и ОАТР1В3, включая розувастатин: следует учитывать возможное увеличение Cmax и AUC субстратов ОАТР1В1 и ОАТР1В3 с узким терапевтическим индексом;
  • рабепразол и другие средства, повышающие кислотность желудочного сока: не вызывают клинически значимых нарушений фармакокинетики дабрафениба;
  • лекарственные средства, чувствительные к индукции изоферментов CYP3A4 или CYP2C9 (включая варфарин, дексаметазон, гормональные контрацептивы): возможно снижение их концентрации и потеря клинической эффективности, поэтому следует соблюдать осторожность при необходимости сопутствующей терапии такими лекарственными средствами или назначить альтернативное лечение.

Кроме этого, предполагается взаимодействие дабрафениба и его метаболитов с ниже перечисленными лекарственными средствами, но его интенсивность может иметь существенные различия: фентанил, метадон и другие анальгетики; кларитромицин, доксициклин и другие антибиотики; противоопухолевые средства, включая кабазитаксел;

антикоагулянты, включая аценокумарол, варфарин; противоэпилептические средства, включая карбамазепин, вальпроевую кислоту, фенитоин, примидон; нейролептики, например, галоперидол; блокаторы кальциевых каналов, например, дилтиазем, никардипин, нифедипин, фелодипин, верапамил; дексаметазон, метилпреднизолон и другие кортикостероиды;

сердечные гликозиды, например, дигоксин; противовирусные средства для лечения инфекции ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), включая ампренавир, атазанавир, делавирдин, эфавиренз, дарунавир, фосампренавир, индинавир, саквинавир, типранавир, лопинавир, нелфинавир; диазепам, золпидем, мидазолам и другие снотворные средства; аторвастатин, симвастатин и другие статины, метаболизирующиеся CYP3A4; иммунодепрессанты, включая такролимус, сиролимус, циклоспорин.

При комбинированной терапии Тафинларом и траметинибом необходимо также учесть взаимодействие траметиниба с другими одновременно применяемыми препаратами.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (больше или равно 10%); часто (больше или равно 1% и {amp}lt;10%); нечасто (больше или равно 0,1% и {amp}lt;1%); редко (больше или равно 0,01% и {amp}lt;0,1%); очень редко ({amp}lt;0,01%).

Тафинлар – инструкция по применению, отзывы, цена, аналоги капсул

Наиболее частыми нежелательными реакциями ({amp}gt;30%) при применении вемурафениба были артралгия, повышенная утомляемость, сыпь, реакция фотосенсибилизации, тошнота, диарея, алопеция, зуд и папиллома кожи. Сообщалось об очень частых случаях плоскоклеточной карциномы кожи, лечение, как правило, было хирургическим.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто — плоскоклеточная карцинома кожи, себорейный кератоз, папиллома кожи; часто — базальноклеточный рак, новые первичные меланомы; нечасто — плоскоклеточная карцинома некожной локализации.

Со стороны обмена веществ: очень часто — снижение аппетита, снижение массы тела.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, дисгевзия (искажение вкусовых восприятий), периферическая нейропатия; часто — паралич лицевого нерва, головокружение.

Со стороны органа зрения: часто — увеит, включая ирит; нечасто — окклюзия вен сетчатки.

Со стороны сосудов: нечасто — васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, рвота, тошнота, запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — реакция фотосенсибилизации, актинический кератоз, сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь, зуд, гиперкератоз, эритема, алопеция, сухость кожи, солнечный ожог, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии; часто — панникулит, включая узловатую эритему, фолликулярный кератоз, фолликулит; нечасто — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Тафинлар (ТAFINLAR)

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — артралгия, миалгия, боли в конечностях, костно-мышечная боль, боли в спине, артрит.

Прочие: очень часто — повышенная утомляемость, лихорадка, периферические отеки, астения.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение активности ГГТП**; часто — повышение активности АЛТ*, ЩФ*, повышение концентрации билирубина*; нечасто — повышение активности ACT**.

* 3-й степени тяжести.

** 3-й или 4-й степени тяжести.

Реакции гиперчувствительности. При применении вемурафениба сообшалось о случаях серьезных реакций гиперчувствительности, в т.ч. анафилаксии. Тяжелые реакции гиперчувствительности могут включать генерализованную сыпь, эритему или артериальную гипотензию. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности дальнейший прием вемурафениба следует прекратить.

Пострегистрационное применение

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): частота неизвестна — прогрессирование предшествующего хронического миеломоноцитарного лейкоза с мутацией в гене NRAS (частота неизвестна), прогрессирование предшествующей аденокарциномы поджелудочной железы с мутацией в гене KRAS.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна — лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Особые указания

Перед началом применения препарата Тафинлар в комбинации с траметинибом также следует ознакомится с полной инструкцией по медицинскому применению последнего.

На фоне монотерапии Тафинларом или при его сочетании с траметинибом возможно появление лихорадки и тяжелой неинфекционной фебрильной лихорадки. Наиболее часто случаи лихорадки отмечались в ходе лечения нерезектабельной или метастатической меланомы у пациентов, получающих Тафинлар в комбинации с траметинибом.

Первые эпизоды лихорадки обычно возникают в начале терапии (первый месяц), и могут сопровождаться сильной дрожью, артериальной гипотензией, обезвоживанием, в редких случаях – развитием острой почечной недостаточности. У пациентов, перенесших тяжелые эпизоды лихорадки следует контролировать показатели функции почек, включая сывороточную концентрацию креатинина.

Вероятность возникновения плоскоклеточного рака кожи (ПКРК) у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой выше при применении препарата в виде монотерапии. В ходе клинических исследований было установлено, что после начала монотерапии Тафинларом первые признаки ПКРК могут появиться через 2 месяца и отмечаться у 10% пациентов.

Тогда как, при комбинированной терапии с траметинибом ПКРК отмечается только у 3% больных и период до появления первых его признаков составляет 5–8 месяцев. При лечении немелкоклеточного рака легкого ПКРК отмечался у 18% пациентов, находившихся на монотерапии препаратом, и у 2% больных, получающих дабрафениб в комбинации с траметинибом. При появлении ПКРК на фоне применения препарата, лечение у более 90% пациентов было продолжено без изменения дозы.

Состояние кожных покровов должно быть обследовано как перед началом лечения, так и регулярно на протяжении всего курса терапии с интервалом в 2 месяца. Продолжить контроль состояния кожных покровов необходимо после окончания терапии препаратом с интервалом 2–3 месяца на протяжении следующих 6 месяцев.

В связи с существующим риском развития злокачественных новообразований другой локализации, несущих мутацию генов RAS, в период применения Тафинлара и в течение 6 месяцев после его отмены пациентам следует обеспечить соответствующее наблюдение. При появлении злокачественных новообразований другой локализации вопрос о продолжении терапии препаратом решается индивидуально.

В случае появления боли в животе неустановленной этиологии необходимо провести обследование на предмет определения активности амилазы и липазы в сыворотке крови. При подтверждении развития панкреатита терапию следует приостановить, после возобновления лечения дабрафенибом больного следует тщательно наблюдать.

Перед началом применения Тафинлара, после одного месяца терапии и при каждой коррекции дозы необходимо проводить электрокардиографическое исследование (ЭКГ) и определение содержания в плазме электролитов (включая магний). Не рекомендуется начинать прием Тафинлара при поддающемся коррекции нарушении водно-электролитного баланса, синдроме удлинения интервала QT и пациентам, принимающим препараты, которые могут вызвать удлинение интервала QT.

Начинать или продолжать терапию дабрафенибом при длине интервала QTc более 500 мс не следует. Возобновить терапию в сниженной дозе можно при значении QTc меньше 500 мс, достигнутом после восстановления водно-электролитного баланса и коррекции факторов риска со стороны сердца, влияющих на удлинение интервала QT (включая застойную сердечную недостаточность и брадикардию). Лечение препаратом следует прекратить полностью при интервале QTc больше 500 мс, а также в случае увеличения от исходного значения более 60 мс.

При назначении Тафинлара пациентов следует проинформировать о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления любых симптомов нежелательных реакций.

Лица с уже диагностированной гипергликемией или сахарным диабетом должны быть предупреждены о необходимости тщательного контроля концентрации глюкозы в сыворотке крови, и немедленного обращения к врачу в случае появления чрезмерной жажды, увеличения объема и частоты мочеиспусканий. В результатах лабораторных исследований указывается, что частота развития гипергликемии 3-й степени на фоне применения дабрафениба составляет 6%.

С осторожностью и под тщательным медицинским контролем рекомендуется применять Тафинлар у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы. Это связано с повышенным риском развития у данной категории больных гемолитической анемии, сопровождающейся общей слабостью, утомляемостью, мышечными судорогами, одышкой.

В период лечения Тафинларом способность пациента к управлению транспортными средствами и выполнению других работ, требующих высокой скорости психомоторных реакций, определяется индивидуально, с учетом общего состояния больного и профиля токсичности препарата.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение Тафинлара в период вынашивания и кормления грудью.

В ходе проведения научных исследований влияния препарата на развитие плода у животных дабрафениб демонстрировал эмбриотоксическую и тератогенную эффективность. По достижении экспозиции, превышающей в 0,5 раз таковую во время применения у человека максимальной рекомендованной дозы 150 мг 2 раз/сут, при рождении у потомства отмечалось отставание развития скелета и снижение массы тела.

В случае экспозиции, превышающей таковую при применении максимальной рекомендованной дозы у человека в три раза, кроме того у плода наблюдались дефекты межжелудочковой перегородки, вариации формы вилочковой железы и эмбриолетальность. Врач обязательно должен проинформировать беременную пациентку о возможном риске для развития плода.

Нет достоверных данных о влиянии дабрафениба на детей, находящихся на грудном вскармливании, а также на продукцию молока при лактации. Нельзя исключить риск негативного влияния Тафинлара на детей, получающих грудное молоко. В связи с чем необходимо предупреждать кормящих женщин о потенциальных рисках для ребенка.

Пациенткам репродуктивного возраста рекомендуется использовать надежные барьерные методы контрацепции в течение всего периода лечения и минимум 4 месяца после его прекращения. Применение гормональных противозачаточных средств одновременно с дабрафенибом малоэффективно.

Фармакология

Фармакодинамика

Вемурафениб является ингибитором серин-треонинкиназы, кодируемой геном BRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1). В результате мутаций в гене BRAF происходит конститутивная активация онкогенного белка BRAF и как следствие — пролиферация клеток при отсутствии факторов роста.

Согласно проведенным биохимическим исследованиям, вемурафениб является мощным ингибитором BRAF-киназ с активирующими мутациями в кодоне 600.

Данный ингибирующий эффект был подтвержден в ходе реакции фосфорилирования внеклеточной сигналрегулирующей киназы и клеточной антипролиферации в доступных клеточных линиях меланомы, экспрессирующих ген BRAF с мутациями V600. В тестах антипролиферации в клеточных линиях с мутациями V600 (линии V600E, V600R, V600D и V600K) концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) варьировала от 0,016 до 1,131 мкмоль, в то время как IС50 в отношении клеточных линий гена BRAF дикого типа составляла 12,06 и 14,32 мкмоль соответственно.

Фармакокинетика

Вемурафениб — вещество с низкой растворимостью и проницаемостью (класс 4 по системе биофармацевтической классификации). Фармакокинетические параметры вемурафениба оценивали методом некомпартментного анализа, а также с помощью популяционного фармакокинетического анализа. Фармакокинетика вемурафениба имеет дозозависимый характер в диапазоне от 240 до 960 мг при приеме 2 раза в сутки. Линейность фармакокинетики также подтверждена данными популяционного фармакокинетического анализа.

Всасывание. Абсолютная биодоступность вемурафениба в виде таблеток 240 мг неизвестна. При приеме вемурафениба в однократной дозе 960 мг Тmax составляет приблизительно 4 ч. При многократном приеме вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза в день наблюдается накопление ЛС, которое характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью.

Средние показатели AUC0–8 и Сmax (± стандартное отклонение) в 1-е сут составили (22,1±12,7) мкг·ч/мл и (4,1±2,3) мкг/мл соответственно. В ходе некомпартментного анализа при приеме вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза в день AUC на 15-е сут увеличивалась в 15–17 раз по сравнению с AUC в 1-е сут, Сmax на 15-е сут увеличилась в 13–14 раз по сравнению с Сmax в 1-е сут. В равновесном состоянии AUC0–8 и Сmax составили (380,2±143,6) мкг·ч/мл и (56,7±21,8) мкг/мл соответственно.

Пища, богатая жирами, повышает экспозицию вемурафениба при однократном применении в дозе 960 мг. Средние геометрические показатели Сmax и AUC увеличивались при приеме вемурафениба с пищей по сравнению с приемом натощак в 2,5 и с 4,6 до 5,1 раза соответственно. Медиана Тmax увеличивалась с 4 до 7,5 ч при однократном приеме вемурафениба с пищей.

Данные по влиянию приема пищи на экспозицию вемурафениба в равновесном состоянии отсутствуют. Продолжительный прием вемурафениба натощак может привести к значимому снижению экспозиции вемурафениба в равновесном состоянии по сравнению с приемом вемурафениба с пищей или незадолго до приема пищи. Ожидается, что при нерегулярном приеме вемурафениба натощак экспозиция вемурафениба в равновесном состоянии изменится незначительно ввиду высокой степени накопления вемурафениба в равновесном состоянии.

Возможно изменение экспозиции вемурафениба в зависимости от состава, объема и кислотности (pH) жидкости ЖКТ, моторики и времени прохождения пищи, состава желчи.

В равновесном состоянии (достигается на 15-е сут у 80% пациентов) средняя экспозиция вемурафениба в плазме крови характеризуется стабильностью на протяжении 24 ч, о чем свидетельствует среднее соотношение концентрации в плазме крови до и через 2–4 ч после приема утренней дозы, равное 1,13.

После перорального приема константа скорости всасывания у пациентов с метастатической меланомой составляет 0,19 ч-1 (межиндивидуальная вариабельность 101%).

Распределение. По данным популяционного анализа, кажущийся Vd вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 91 л (межиндивидуальная вариабельность 64,8%). Вемурафениб характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови человека in vitro (более 99%).

Метаболизм. Изофермент цитохрома P450 (CYP3А4) — основной фермент, участвующий в метаболизме вемурафениба in vitro. У человека также обнаружены продукты конъюгации с глюкуроновой кислотой и продукты гликозилирования. Соотношение вемурафениба и его метаболитов было изучено в ходе клинического исследования после однократного приема вемурафениба с 14C-радиоактивной меткой. В плазме крови вемурафениб содержится преимущественно в неизмененном виде ({amp}gt;95%), тогда как метаболиты составляют не более 5%.

Выведение. По данным популяционного анализа, кажущийся клиренс вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 29,3 л/день (межиндивидуальная вариабельность 31,9%), медиана T1/2 вемурафениба составляет 51,6 ч (диапазон индивидуальных значений между 5-м и 95-м перцентилем составляет 29,8–119,5 ч).

Согласно исследованию, в среднем 95% дозы вемурафениба выводится в течение 18 дней. Большая часть (94%) вемурафениба в неизмененном виде и в виде метаболитов выводится кишечником, менее 1% — почками. Выведение препарата в неизмененном виде с желчью может быть важным путем выведения. Однако поскольку абсолютная биодоступность вемурафениба неизвестна, значение влияния печеночной и почечной экскреции на его клиренс в неизмененном виде также не может быть оценено. Вемурафениб является субстратом и ингибитором P-gpin vitro.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, возраст пациентов не оказывает статистически значимое влияние на фармакокинетические параметры вемурафениба.

Пол. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, у мужчин кажущийся клиренс вемурафениба больше на 17%, а кажущийся Vd — на 48% по сравнению с женщинами. При этом различия в экспозиции вемурафениба относительно невелики, что указывает на отсутствие необходимости корректировать дозу в зависимости от пола пациента, индекса массы тела или массы тела.

Пациенты детского возраста и подростки. Исследования фармакокинетики вемурафениба у пациентов детского возраста и подростков не проводились.

Пациенты с нарушением функции почек. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с метастатической меланомой, легкая и средняя степень почечной недостаточности (Cl креатинина {amp}gt;40 мл/мин) не оказывает влияние на кажущийся клиренс вемурафениба. Клинические данные и данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности не позволяют определить необходимость коррекции дозы.

Пациенты с нарушением функции печени. Вемурафениб преимущественно выводится с желчью. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с метастатической меланомой, повышение активности ACT и АЛТ до значения, в 3 раза превышающего ВГН, не оказывает влияние на кажущийся клиренс вемурафениба.

При нарушениях функции печени

С осторожностью следует применять Тафинлар при выраженном нарушении функции почек.

Коррекция дозы при легкой и средней степени нарушения функции почек не требуется.

При лечении пациентов с выраженным нарушением функции почек следует проявлять особую осторожность.

С осторожностью следует применять Тафинлар при средней и тяжелой степени нарушения функции печени.

При легкой степени нарушений функции печени коррекция дозы не требуется.

С особой осторожностью следует принимать капсулы при средней и тяжелой степени нарушений функции печени.

Ограничения к применению

Одновременный прием с варфарином, мощными ингибиторами и индукторами изофермента CYP3A4, глюкуронирования и/или транспортных белков (включая P-gp и гликопротеин), ЛС, являющимися субстратами изофермента CYP1A2; совместное применение с субстратами изофермента CYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном (см. «Взаимодействие»).

Взаимодействие

Одновременное применение вемурафениба с ЛС, метаболизирующимися посредством изоферментов CYP1А2 и CYP3A4 и обладающими узким терапевтическим индексом не рекомендуется. При невозможности избежать их совместного применения следует соблюдать осторожность, поскольку вемурафениб может увеличивать экспозицию ЛС — субстратов изофермента СYP1A2 — и снижать экспозицию ЛС — субстратов изофермента CYP3A4 — в плазме крови.

При необходимости рекомендуется снижение дозы ЛС, являющегося субстратом изофермента CYP1А2. В ходе проведения клинического исследования было выявлено, что совместное применение с вемурафенибом повышает AUC кофеина (субстрат изофермента СYP1A2) в среднем в 2,6 раза (максимально в 5 раз), тогда как AUC мидазолама (субстрат изофермента CYP3A4) снижается в среднем на 39% (максимально до 80%).

В исследовании in vitro вемурафениб в концентрации 10 мкмолей вызывал слабое ингибирование изофермента CYP2B6. Неизвестно, будет ли вемурафениб при достижении Css 100 мкмолей в крови пациентов (примерно 50 мкг/мл) уменьшать содержание субстратов изофермента CYP2B6, таких как бупропион, при их одновременном применении.

Одновременное применение вемурафениба и варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) может приводить к увеличению AUC последнего на 18%. Следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг МНО в случае, если вемурафениб используется одновременно с варфарином. В ходе исследований in vitro было показано, что вемурафениб является умеренным ингибитором изофермента СYP2C8.

Значение данного наблюдения для человека неизвестно, однако риск клинически значимого влияния на субстраты изофермента CYP2C8 при совместном применении не может быть исключен. Следует соблюдать осторожность при совместном применении вемурафениба и субстратов изофермента CYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном, поскольку вемурафениб может повышать концентрацию последних.

Во избежание взаимодействий с ЛС после прекращения применения вемурафениба может потребоваться период вымывания продолжительностью 8 дней.

Взаимодействие вемурафениба с переносчиками ЛС. В ходе исследований in vitro было показано, что вемурафениб является субстратом и ингибитором P-gp и BCRP (breast cancer resistance protein, белок устойчивости рака молочной железы). Клиническое значение этих данных неизвестно.

Нельзя исключать, что при одновременном применении с вемурафенибом возможно повышение экспозиции ЛС, транспортируемых при помощи P-gp (например алискирен, колхицин, дигоксин, эверолимус, фексофенадин) или BCRP (например метотрексат, митоксантрон, розувастатин). В ходе клинического исследования лекарственного взаимодействия с применением дигоксина (субстрат P-gp) было выявлено, что при использовании многократных пероральных доз вемурафениба (960 мг 2 раза в день) увеличивалась экспозиция однократной пероральной дозы дигоксина (увеличение общей системной экспозиции (AUClast) и Cmax дигоксина в 1,8 и 1,5 раза соответственно).

В ходе исследований in vitro было показано, что вемурафениб является ингибитором белка BSEP (Bile Salt Export Pump, экспортирующая помпа желчных кислот). Клиническое значение этих данных неизвестно.

Данные о влиянии вемурафениба на другие переносчики отсутствуют.

Влияние сопутствующих препаратов на вемурафениб. В исследованиях in vitro показано, что метаболизм вемурафениба происходит при участии изофермента CYP3A4 и путем глюкуронирования. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении вемурафениба и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, глюкуронирования и/или транспортных белков (например ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, нефазодон, атазанавир).

Следует также избегать одновременного применения вемурафениба с мощными индукторами P-gp, глюкуронирования, изофермента CYP3A4 (например рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин или зверобой продырявленный) из-за возможного снижения экспозиции вемурафениба.

В исследованиях in vitro показано, что вемурафениб является субстратом P-gp и BCRP. Данные по влиянию индукторов или ингибиторов P-gp и BCRP на экспозицию вемурафениба отсутствуют. Нельзя исключить, что на фармакокинетические параметры вемурафениба могут оказывать влияние препараты, ингибирующие или влияющие на P-gp (например верапамил, кларитромицин, циклоспорин, ритонавир, хинидин, дронедарон, амиодарон, итраконазол, ранолазин) и BCRP (циклоспорин, гефитиниб). Данные о том, является ли вемурафениб субстратом для других переносчиков, отсутствуют.

Усиление действия лучевой терапии. У пациентов, получающих вемурафениб, наблюдалось усиление токсического действия лучевой терапии (см. «Меры предосторожности» и «Побочные действия» Пострегистрационное применение). В большинстве случаев пациенты получали лучевую терапию в режиме не менее 2 Гр/сут (гипофракционный режим).

Оцените статью
Информационный портал
Adblock detector